Το κάστρο της Αντιμάχειας ιδρύθηκε σύμφωνα με πληροφορίες, που αντλούμε από το Ιωαννίτικο Αρχείο της Μάλτας, στις αρχές του 14ου αι. από τον Μεγάλο Μάγιστρο H. de Vileleneue σε θέση που προϋπήρχε ένα μικρό βυζαντινό κάστρο. Στο πέρασμα του χρόνου οι χρήσεις του κάστρου μεταβάλλονται ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες. Από το 1383 λειτουργεί, σύμφωνα με απόφαση της Γενικής Συνέλευσης των Ιπποτών, και ως φυλακή των καταδικαζόμενων Ιπποτών. Επίσης, σε τρία έγγραφα των μέσων του 15ου αι. φαίνεται ότι αποτελεί έναν οχυρωμένο οικισμό, μια καστροπολιτεία. Η κεντρική πύλη του Κάστρου προστατεύεται από έναν μεγάλο ημικυκλικό προμαχώνα, έργο του Μεγάλου Μαγίστρου Fabrizio del Carretto (1513-1521 μ.Χ.). Τα τείχη προς την πεδινή βορινή πλευρά είναι εντυπωσιακά, ενισχυμένα στο χαμηλότερο σημείο τους με σκάρπα, ενώ νότια προς την πλευρά της Καρδάμαινας το κάστρο εκμεταλλεύεται την κρημνώδη διαμόρφωση του εδάφους. Στο εσωτερικό του κάστρου σώζονται τρεις ναοί, ο ναός της Αγίας Παρασκευής, ο ναός του Αγίου Νικολάου και τα ερείπια του ναού της Παναγίας της Ελεημονήτριας. Στην περίοδο της Τουρκοκρατίας οικοδομήθηκε και ένα τζαμί, ερειπωμένο σήμερα. Οι συνεχείς επιθέσεις του οθωμανικού στόλου, αλλά και των πειρατών που λυμαίνονταν το Αιγαίο κατά τον 15ο και 16ο αιώνα, οδήγησε τους κατοίκους του νησιού να καταφλυγουν πολλές φορές στο εσωτερικό του, αφού οι Ιωαννίτες Ιππότες το θεωρούσαν ως ένα από τα πιο ασφαλή κάστρα. Στα μέσα του 19ου αι. οι κάτοικοι εγκαταλείπουν το κάστρο και μετακινούνται προς τα βόρεια υψίπεδα του νησιού και νότια προς τη θάλασσα, ιδρύοντας δυο νέους οικισμούς, της Αντιμάχειας και της Καρδάμαινας.